ONCs研究会は、EBMとNBMの融和を目指しています。そして、癌細胞と自己免疫との局所や全身での攻防戦をMECD理論でサポートします。 Recent molecular immunological chemotherapy for gastrointestinal malignancies (Mukai et al., accepted on Mar. 2017, Clinics in Oncology, USA). 　　　　　　　　　　　　　　　※Download　article　（ｐｄｆ）   要旨 抗癌剤の効果は、多くの場合maximum tolerated dose (MTD)やdose limiting toxicity (DLT) に基づき投与量に依存する容量依存性に設定されることが多い。一方、癌細胞における免疫check pointのブレーキ解除理論から考えると、MTD/DLTにより生じることが多い骨髄抑制や免疫抑制の誘発ではなく、むしろ腫瘍免疫能を維持させたまま従来型の殺細胞性抗癌剤の最小有効投与量 (Minimally Effective Cytotoxic Dose; MECD)で抗体薬に理想的な抗癌剤を結合させた複合的薬理効果を期待した至適投与方法/至適投与量の全般的な再検討が必要ではないかと考えられる。現在ではmolecular targeting chemotherapyに加えimmuno-check point inhibitory therapyが行えるようになってきた。今後は骨髄抑制、休薬、脱落が無く、効率良く悪性細胞を殺し且つ副作用を軽減し、Patientはhigh Quality Of Life (QOL) / high Quality-Adjusted Life Year (QALY; 質調整生存年)でlonger Progression-Free Survival (PFS)/ longer Overall Survival (OS)、消化器癌の化学療法においても一定期間で総投与量を安全に予定設定どおり完遂可能な分子標的療法の開発が強く望まれる。     写真は大腸癌患者のリンパ節内に完全に浮遊する遊離癌細胞のfloating clusterで、cytokeratin (AE1/AE3) immunohistochemical stain positive cellsである[1]。体内では直径0.2mm前後の球体かブドウ房状の立体であるものと推測されるが、現在までのところ、個々の癌細胞間に間質細胞成分を随伴しているかどうかor中心部に女王蜂のように重要な情報伝達を担う特殊な抗癌剤耐性のcancer stem cellが存在するかどうかは全く不明である。しかし、細胞質と核構造の形態およびその染色性からは、自己分裂増殖能は十分保たれているものと考えられる。これらのclusterはsingle cancer cellsに比して、リンパ管/血管系から主として肝/肺などの遠隔転移臓器に微小転移巣形成のための発芽過程にoccult transplant fociとしてより直接関連するものと推測される[2,3]。近年、遺伝子/分子生物学的解析が著しく進歩し、癌の発芽過程の抑制or発癌過程の修復に対する研究が世界中で行われている。しかし、実際の手術治療に従事する外科医の立場から患者の生命予後改善に早急に必要とされることは、わずか直径0.2mm前後のclusterを標的として周術期に発見できるかどうかに関わっている。さらに、超選択的血管造影下等によりpatriot missileを発射して通常のsingle cancer cellsに分散させ、免疫応答も加えて誘導しclusterを根絶させることが最も重要であると考えられる[4,5]。この現代版ミクロの決死圏は、surgical oncologistが考える単なる非現実なのであろうか？もし、cancer cell clusterの全貌と分散 or 融解する場面が実際の動画で見られる日が来るのであれば、癌患者にとって著しい生命予後の改善が極めて現実的な話となるはずである。 根治的治癒切除術が施行された胃癌stage II/III症例164例のリンパ節にサイトケラチン免疫組織化学染色を行い, Occult neoplastic cells (ONCs)の発現と転移/再発との関連について検討した. 5年以内に転移/再発を生じた再発群62例と無再発群102例の2群に分類し, 2群間でONCsの発現と5年無再発生存率(5Y-RFS)/5年全生存率(5Y-OS)を検討した. さらに, 各々のstage別/組織型別にONCsの発現率を比較し, Sensitivity, Specificity, Positive predictive value (PPV), Negative predictive value (NPV)を算出した. 5Y-RFSは ONCs (-) 71.4%, ONCs (+) 47.5% (p=0.003, HR, 0.689, 95%CI; 0.536-0.885)で, 5Y-OSは各々68.8%/48.4%(p=0.008, HR 0.742, 95%CI; 0.576-0.956)であった. stage IIのONCsの発現率は34.8%で, signet; 77.8%, poorly; 51.9%, pap/tub; 25.0%であった. stage IIIでは66.7%で, 各々87.5%, 76.2%, 59.5%であった. これらのSensitivity は64.5% (40/62; p=0.003), Positive predictive value (PPV) 49.4% (40/81), Specificity 59.8% (61/102), Negative predictive value (NPV) 73.5% (61/83)であった. これらの結果より, stage II/III胃癌症例のONCsの発現は高NPVであり, 再発しないと推測される再発低危険群をより選別可能で, 患者の精神的負担軽減やfollow up planに大きく貢献するものと考えられた. また, 高sensitivityでもあり再発すると推測される再発高危険群を術後早期に選別し得るものと考えられた.

SEKIDO Y, MUKAI M, KISHIMA K, et al., : Occult neoplastic cells (ONCs) in the lymph node sinuses and recurrence/metastasis of stage II/III gastric cancer. Oncol Letters 2014: In press.

原発性大腸癌のリンパ節にサイトケラチン免疫組織化学染色を行い、Occult neoplastic cells (ONCs)の発現と再発/転移との関連について検討した。Stage II78例, Stage III80例の計158症例を対象とし、3年以内に再発/転移を生じた34例(再発群); Stage II/18例, Stage III/16例と、無再発生存症例124例(無再発群); Stage II/60例, Stage III/64例の2群に分類した。ONCsの発現は1) Single cells type ≧ floating 3-ONCs, 2) Cluster type ≧ floating 1-cluster (2-20 ONCs), 3) Single cells + Cluster typeの3 typeに分類し2群間で比較検討した。Stage II症例のSingle cells typeではSensitivity 55.6% (10/18), Positive predictive value (PPV) 30.3% (10/33), Specificity 61.7% (37/60, p=0.195), Negative predictive value (NPV) 82.2% (37/45)で、Cluster typeではSensitivity 55.6% (10/18), PPV 37.0% (10/27), Specificity 71.7% (43/60, p=0.033), NPV 84.3% (43/51)で、Single cells + Cluster type (Figure 1)では各々55.6% (10/18)/43.5% (10/23), 78.3% (47/60, p=0.006)/85.5% (47/55)であった(Table I)。

Stage III症例のSingle cells typeでSensitivity 87.5% (14/16, p=0.002), PPV 32.6% (14/43), Specificity 54.7% (35/64), NPV 94.6% (35/37)で、Cluster type (Figure 2)ではSensitivity 87.5% (14/16, p<0.001), PPV 41.2% (14/34), Specificity 68.8% (44/64), NPV 95.7% (44/46)で、Single cells + Cluster typeでは各々87.5% (14/16, p<0.001)/48.3% (14/29), 76.6% (49/64)/96.1% (49/51)であった(Table II)。

これらの結果より、大腸癌stage II/III症例でONCs; Single cells + Cluster typeが共に発現していない症例は高Specificity/高NPVであり、再発しないと推測される再発低危険群症例が選別可能で、患者の精神的負担軽減やfollow up planに大きく貢献するものと考えられた。さらにStage III症例でONCs; Single cells + Cluster typeの発現症例は高Sensitivityであり、再発すると推測される再発高危険群症例を術後早期に選別可能で、より強力な補助療法が必要であると考えられた。

1) Sekido Y, Mukai M, et al.Occult neoplastic cells in lymph node sinuses and recurrence/metastasis in patients with stage II/Dukes’ B colorectal cancer. Oncol Rep 25: 69-73, 2011. 2) Sekido Y, Mukai M, et al.Occult neoplastic cells in lymph node sinuses and recurrence/metastasis in patients with stage III/Dukes’ C colorectal cancer. Oncol Rep Inpress, 2011.

Recurrence and metastasis, 　　cancer cell cluster, occult neoplastic cells (ONCs), 　　colorectal cancer, gastric cancer The photograph shows a cluster of free cancer cells floating in lymph node of a colorectal cancer patient [1]. The cells are positive for cytokeratin on immunohistochemistry (Right: AE1/AE3 stain, ×400). Such clusters exist as a sphere approximately 0.2 mm in diameter or a structure like a bunch of grapes; but it is unknown whether there are interstitial components connecting the individual cancer cells or whether there are special drug-resistant stem cells, which transmit important information, at the center like the queen in a swarm of bees. However, the morphology of these cells and the staining of their cytoplasm and nucleus suggest that the ability to multiply is well maintained. As occult “tumor grafts” floating in lymph or blood, these clusters may have a more important role than single cancer cells in the process of forming micro-metastases in other organs, including the liver and lungs [2,3]. In recent years, methods of genetic and molecular biological analysis have made rapid advances, and these clusters have been studied around the world with respect to inhibition of cell division or reversal of the process of carcinogenesis. To improve the survival of patients, it is important for surgeons who are engaged in treating cancer to manage such tiny tumor cell clusters (approximately 0.2 mm in diameter) during the perioperative period. It is considered most important to eradicate these clusters by dispersing them into single cancer cells with the aid of a “patriot missile” or by inducing a host immune response [4,5]. Is this modern version of Fantastic Voyage nothing but a dream of surgical oncologists? If it becomes possible in the future to visualize tumor cell clusters and their dispersion or dissolution on video, marked improvement of the survival of cancer patients will probably be achieved with no recurrence

1) Mukai M.   Occult neoplastic cells and malignant micro-aggregates in lymph node sinuses: Review and hypothesis. Oncol Rep 2005; 14: 173-175.     2) Mukai M, Sato S, Ninomiya H, et al.   Prospective study on the recurrence/metastasis of stage II/III colorectal and gastric cancerassociated with occult neoplastic cells in lymph node sinuses: Three-year interim results. Oncol Rep 2006; 16: 405-410.     3) Mukai M, Oida Y, Tajima T, et al.   Alternating hepatic arterial infusion and systemic chemotherapy for stage IV colorectal cancerwith synchronous liver metastasis. Oncol Rep 2006; 16: 865-870.     4) Ito I, Mukai M, Ninomiya H, et al.   Comparison between intravenous and oral postoperative adjuvant immunochemotherapy inpatients with stage II colorectal cancer. Oncol Rep 2008; 20: 1189-1194.     5) Ito I, Mukai M, Ninomiya H, et al.   Comparison between intravenous and oral postoperative adjuvant immunochemotherapy in patients with stage III colorectal cancer. Oncol Rep 2008; 20: 1521-1526.